科學家如何利用自動化加速化學發現

主要要點

• 新的自動化工作流程可以實現從桌面計算機進行實時反應分析，而不必在實驗室中進行。

• 與傳統的桌面方法不同，這個自動化工作流程可以在幾小時內識別新的化學反應產物，而不是幾天。

• 該流程有可能加速藥物發現和新化學反應的開發。

由洛倫斯伯克利國家實驗室（Berkeley Lab）的科學家開發的新自動化工作流程有可能讓研究人員實時分析他們的反應實驗產品，這是未來自動化化學過程所需的關鍵能力。

這一開發的工作流程應用了統計分析，以處理來自核磁共振（NMR）光譜的數據——這有助於加快新藥物的發現，並加速新化學反應的開發。

開發這一突破性技術的伯克利實驗室科學家表示，該工作流程可以快速識別由從未研究過的化學反應所形成產品的分子結構。他們最近在《化學資訊與建模期刊》（Journal of Chemical Information and Modeling）上報告了他們的研究成果。

除了藥物發現和化學反應的開發外，這一工作流程還能幫助研究新催化劑的科學家。催化劑是促進化學反應的物質，能生產有用的新產品，如可再生燃料或可生物降解的塑料。

“人們對這項技術感到最興奮的是它在實時反應分析中的潛力，這是自動化化學的一個重要組成部分，”首席作者馬克斯韋爾·C·維內托斯（Maxwell C. Venetos）表示，他曾是伯克利實驗室材料科學部的研究員和加州大學伯克利分校材料科學的研究生。他去年完成了博士學位。“我們的工作流程真正使你能夠開始探索未知。你不再受到你已經知道答案的事物的限制。”

這個新的工作流程還能識別異構體，異構體是具有相同化學式但原子排列不同的分子。例如，這可能大大加速藥物研究中的合成化學過程。“這個工作流程是首個此類系統，使用者可以生成自己的資料庫，並根據該資料庫的質量進行調整，而無需依賴外部資料庫，”維內托斯（Venetos）說。

推進新應用

在製藥行業中，藥物開發者目前使用機器學習算法來虛擬篩選數百種化學化合物，以識別更可能對特定癌症和其他疾病有效的新藥候選者。這些篩選方法會檢查已知化合物（或反應產物）的在線資料庫或圖書館，並將其與細胞壁中的可能藥物“靶點”匹配。

但如果一位藥物研究者正在實驗的新分子，因為其化學結構尚不存在於任何資料庫中，他們通常必須在實驗室中花費數天時間來確定混合物的分子成分：首先，通過純化機器處理反應產物，然後使用合成化學家工具箱中最有用的表徵工具之一——核磁共振（NMR）光譜儀，逐個識別和測量混合物中的分子。

“但使用我們的新工作流程，你可以在幾個小時內完成所有這些工作，”維內托斯（Venetos）說。這一時間節省來自於該工作流程能夠快速且準確地分析包含多種化合物的未純化反應混合物的NMR光譜，而這一任務在傳統的NMR光譜分析方法中是無法實現的。

“我對這項工作非常興奮，因為它將新穎的數據驅動方法應用於加速合成和表徵的古老問題，”該研究的資深作者、伯克利實驗室材料科學部的資深科學家和加州大學伯克利分校材料科學與工程教授克莉絲汀·佩爾森（Kristin Persson）說，她還領導材料專案（Materials Project）。

實驗結果

除了比傳統的桌面純化方法快得多之外，這種新工作流程還有潛力達到相同的準確性。在伯克利實驗室的國家能源研究科學計算中心（NERSC）進行的NMR模擬實驗，在材料專案的支持下，顯示出這一新工作流程能夠正確識別反應混合物中產生異構物的化合物分子，並預測這些化合物的相對濃度。

為了確保高統計準確性，研究團隊使用了一種被稱為哈密頓蒙特卡羅馬爾可夫鏈（Hamiltonian Monte Carlo Markov Chain，HMCMC）的複雜算法來分析NMR光譜。他們還基於一種稱為密度泛函理論（density-functional theory）的方法進行了先進的理論計算。

維內托斯（Venetos）將這一自動化工作流程設計為開源，這樣用戶就可以在普通的桌面計算機上運行。對於來自工業界或學術界的任何人來說，這種便利將會非常有用。

這項技術源於佩爾森小組（Persson group）與實驗合作者馬莎·埃爾金（Masha Elkin）和康納·德萊尼（Connor Delaney）之間的對話，兩人都是加州大學伯克利分校約翰·哈特維格（John Hartwig）小組的前博士後研究員。埃爾金現在是麻省理工學院的化學教授，而德萊尼是德克薩斯州達拉斯大學的化學教授。

“在化學反應開發中，我們不斷花時間弄清楚反應產生了什麼以及所產生的比例，”伯克利實驗室化學科學部的資深科學家和加州大學伯克利分校的化學教授約翰·哈特維格（John Hartwig）表示。“某些NMR光譜分析方法相當精確，但如果要解讀包含一堆未知潛在產品的粗反應混合物的內容，這些方法的速度實在太慢，無法用於高通量實驗或自動化工作流程。而這種預測NMR光譜的新能力正是我們需要的，”他說。

現在，他們已經展示了自動化工作流程的潛力，佩爾森和團隊希望能將其整合到一個自動化實驗室中，該實驗室能一次性分析成千上萬甚至百萬種新的化學反應的NMR數據。

該論文的其他作者包括來自加州大學伯克利分校的馬莎·埃爾金（Masha Elkin）、康納·德萊尼（Connor Delaney）和約翰·哈特維格（John Hartwig）。

NERSC是伯克利實驗室的一個美國能源部科學辦公室的用戶設施。

這項工作得到了美國能源部科學辦公室、美國國家科學基金會和國家衛生研究院的支持。

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洛倫斯伯克利國家實驗室（Berkeley Lab）致力於通過清潔能源、健康地球和發現科學的研究來為人類提供解決方案。該實驗室成立於1931年，基於團隊能最佳解決重大問題的信念，伯克利實驗室及其科學家已獲得16項諾貝爾獎。來自全球的研究人員依賴該實驗室的世界一流科學設施進行他們的開創性研究。伯克利實驗室是一個多計畫國家實驗室，由加利福尼亞大學管理，隸屬於美國能源部的科學辦公室。

美國能源部的科學辦公室是美國物理科學基礎研究的最大單一支持者，並致力於應對我們時代的一些最緊迫的挑戰。部分資料參考自美國能源部與美國NSO團隊。